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CRISPR基因编辑潜在致癌性不容忽视,可增强具有癌变潜力的细胞

慕容紫轩 2022-05-14 18:40:01 热度:3571°C

原标题:癌症 基因突变 CRISPR基因编辑潜在致癌性不容忽视,可增强具有癌变潜力的细胞

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CRISPR基因编辑技术自问世以来,就表现无可比拟的优势,深刻改变了基因编辑领域乃至整个生命科学的研究模式。如今,CRISPR技术已被应用于精确基因组编辑和转录调控等一系列科学研究,这使得科学家能够“随意”操纵基因序列。

不仅如此,基于CRISPR技术的基因疗法已经开始应用于临床治疗,特别是一些由基因突变引起的疾病,例如遗传病和癌症。然而,一些研究却表明,CRISPR技术存在重大的潜在风险,包括脱靶效应、染色体改变和潜在免疫原性等。

CRISPR基因编辑潜在致癌性不容忽视,可增强具有癌变潜力的细胞

癌症 基因突变:CRISPR基因编辑潜在致癌性不容忽视,可增强具有癌变潜力的细胞

近日,美国国家癌症研究所、Sanford Burnham Prebys医学研究所、马里兰大学的研究人员合作在 Nature Communications 期刊发表了题为:A systematic genome-wide mapping of oncogenic mutation selection during CRISPR-Cas9 genome editing 的研究论文。

该研究表明,使用CRISPR-Cas9进行基因编辑,特别是基因敲除,有利于那些具有癌症相关基因突变(例如p53、KRAS)的细胞。这一发现强调了对接受CRISPR-Cas9基因治疗的患者进行癌症相关基因突变的监测的必要性。当使用CRISPR-Cas9编辑基因组时,具有癌症相关基因突变的细胞可能会被选择存活,这种情况比之前所认为的更为普遍

CRISPR-Cas9基因编辑的工作原理是在DNA序列的特定位点上产生DNA双链断裂(DSB),这使得研究人员能够瞄准和编辑特定的基因。值得注意的是,DNA双链断裂会被p53基因识别,p53基因也被称为“基因组守护者”,它在识别到DNA双链断裂后,会阻止细胞分裂,并试图纠正这个错误。这意味着经过CRISPR基因编辑的细胞的生长和分裂效率会降低。

如果这个错误不能修复,为了防止这些出现错误的细胞癌变,p53基因会启动细胞程序性死亡,将这些细胞扼杀在摇篮里。也正是因为这一功能,p53基因成为最重要的抗癌基因,如果p53基因功能丧失,基因组失去了重要的守护者,就更容易患上癌症。

因此,CRISPR-Cas9基因编辑引起的DNA双链断裂,会因为p53基因的介入,而导致细胞的生长和分裂效率降低。但那些p53基因突变的细胞——通常是一些癌细胞,在经历了CRISPR-Cas9基因编辑之后,可以继续正常生长和分裂,这使得它们更具竞争优势。

CRISPR基因编辑潜在致癌性不容忽视,可增强具有癌变潜力的细胞

癌症 基因突变——CRISPR基因编辑潜在致癌性不容忽视,可增强具有癌变潜力的细胞

p53突变体选择的全基因组图谱

在这项研究中,研究团队分析了近1000个人类细胞系对DNA双链断裂的p53反应。研究人员发现,在几乎所有的细胞类型中,在进行CRISPR-Cas9基因敲除后,具有正常p53基因的细胞生长较慢,而出现p53基因突变的细胞受影响较小,它们的生长速度更快,超过正常细胞。他们还发现,CRISPR基因编辑可能会给具有其他癌症相关基因突变的细胞带来优势,比如KRAS致癌基因。

本研究的通讯作者 Eytan Ruppin 博士说道:“这不是者第一次证明CRISPR可能会带来潜在的致癌风险,但这是第一次证明在这么多不同的细胞中都有这些影响。”

通过CRISPR筛选在同基因MOLM13细胞系中验证p53 CDE基因

早在2018年6月12日,Nature Medicine 期刊就曾背靠背发表两篇论文,指出CRISPR-Cas9基因编辑能够激活p53介导的DNA损伤反应,这意味着,正常的p53基因会抑制CRISPR-Cas9基因编辑,也就是成功被编辑的细胞的p53基因很可能是有缺陷的,细胞癌变风险提高,如果将通过CRISPR/Cas9基因编辑的细胞用于治疗,将会有潜在致癌性风险。

CRISPR基因编辑潜在致癌性不容忽视,可增强具有癌变潜力的细胞

癌症 基因突变,CRISPR基因编辑潜在致癌性不容忽视,可增强具有癌变潜力的细胞

这些发现表明,在使用基于CRISPR的基因疗法时需要谨慎,特别是在治疗那些具有p53或KRAS基因潜在突变的个体时。然而,幸运的是,最近开发的其他新型CRISPR基因编辑技术,例如碱基编辑(Base Editing)、先导编辑(Prime Editing)不太可能存在这种风险。

该论文作者之一的 Aniruddha J. Deshpande 博士表示,早期CRISPR技术在进行基因编辑时必须产生DNA双链断裂,如今,随着技术革新,可以更简单地对目标DNA进行编辑。可以使用非切割DNA双链的CRISPR工具,这可能会避免许多问题,对患者来说也是非常好的消息。

大规模的基因筛选确定KRAS基因可能也会被CRISPR-Cas9基因敲除影响

总而言之,研究团队系统地研究了在CRISPR-Cas9基因编辑过程中选择额外癌症驱动突变的可能性,并表明CRISPR-Cas9基因编辑赋予p53突变和KRAS突变的癌细胞系更强大的竞争优势

尽管存在这些潜在的风险,但研究团队表示,相信CRISPR基因编辑仍然是一种令人兴奋的革命性方法,像这样的障碍并非不可逾越。一种有前途的医疗技术通常必须克服重重障碍,才能足够安全地用于患者。

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26788-6

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/11/211111080332.htm

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