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癌症药治疗肺动脉高压:计算助力老药新用

一览 2022-05-13 18:50:01 热度:5784°C

原标题:小分子癌症 癌症药治疗肺动脉高压:计算助力老药新用

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2021年10月20日,匹兹堡大学血管医学研究所的陈志强团队在Science Advances上发表了一篇名为“Computational repurposing of therapeutic small molecules from cancer to pulmonary hypertension”的文章。本文利用具有实验验证的计算方法来确定肺动脉高压 (PH)与现有癌症小分子药物之间的系统级分子关系,从而预测和证明其治疗潜力。

考虑到降低从头药物开发所需的成本和时间的潜力,小分子类老药新用被重点关注,如可利用可用的大规模临床和分子分析并将其与机器学习、网络建模和临床文本挖掘的计算机方法相结合来定义新的药物活动 。以上策略依赖于差异表达基因 (DEG)的鉴定,因此需要大量数据,不适用于罕见或新兴疾病。

癌症药治疗肺动脉高压:计算助力老药新用

小分子癌症:癌症药治疗肺动脉高压:计算助力老药新用

肺动脉高压 (PH)作为一类罕见血管疾病,由五个世界肺动脉高压 (WSPH) 研讨会组成,其中WSPH 第 1 组(肺动脉高压,PAH)和第 3 组(由于缺氧性肺病)PH 亚型受缺氧和炎症的共同触发因素驱动,死亡率高,目前对新药存在未满足的需求。PH 与癌症之间存在广泛分子相似性,绘制与 PH 相关的基因调控依赖网络并研究与癌症药物活性相关的这些网络的“重新布线”为将小分子抑制剂从癌症治疗新用于PH治疗提供了机会。

如图1所示,该团队开发了一个计算平台 (EDDY-CTRP-PH) 来预测癌症药物功能的景,这些功能依赖于癌症和 PH 常见基因的重新连接的差异依赖网络 (DDN)以及与缺氧和炎症的共享链接,可控制多种 PH 亚型的活性。

为了评估EDDY-CTRP-PH 对目的功能连接的情况,这里根据材料和方法中定义的重新布线分数对小分子和簇进行排序。这些预测性输出提供了许多广泛的见解,如图2所示,首先,预测 60% 的小分子对至少两个或更多 PH 簇的重新布线基因依赖性具有选择性,这表明癌症药物领域的活性与 PH 致病过程存在大量重叠;其次,在 EDDY 确定为协调 PH DDN 重新布线所必需的基因介质中,53.6%的以前与 PH 发病机制无关;第三,在 PH 基因簇内由 EDDY 映射的基因依赖性中,72.3% 代表了以前未描述的功能连接。EDDY-CTRP-PH分析中包括三种 BET 抑制剂(JQ-1、I-BET151 和 I-BET762),其中 I-BET151 成为排名靠前的药物之一。

癌症药治疗肺动脉高压:计算助力老药新用

小分子癌症——癌症药治疗肺动脉高压:计算助力老药新用

为验证的关键预测,这里将将尚未发现的 PH 途径与目前正在治疗开发的用于 PH 治疗的表观遗传药物类 BET 抑制剂(I-BET)联系起来。如图3所示,在重新计算与所有调节相同目标的药物相关的 DDN时,EDDY 发现了与所有三种 BET 抑制剂相关的四个重新连接的 PH DDN;并确认了 LGALS8的关键作用,其通过整合素 α3和 STAT1激活,介导I-BET作用于 il-1β 驱动的 PAEC 功能障碍。在 EDDY-CTRP-PH 预测的指导下,体外和体内实验将内皮 Lgals8的调节及其对细胞凋亡的下游控制定义为 BET 对 PH 治疗效果的关键介质。

除了预测先前未知的途径来介导研究中的 PH 药物的作用之外,还提供了以前从未在这种疾病中研究过的小分子以及它们以前从未与已知的 PH 通路联系在一起的活动的中心见解。为了确定最稳健的候选药物通路轴,该团队专注于簇43 (C43),抗炎和衰老药物胡椒龙胺BRD2889的一种新型类似物,已知可抑制S-谷胱甘肽化酶 GSTP1,是预测靶向C43的重新布线得分最高的药物。如图4所示,EDDY预测BRD2889在PH中发挥作用的机制是基于缺氧和PH中功能性 BRD2889-GSTP1-ISCU 轴;并通过实验表明BRD2889 诱导的 GSTP1 抑制了ISCU 谷胱甘肽化、挽救氧化代谢、减少内皮细胞凋亡,最终改善PH。

癌症药治疗肺动脉高压:计算助力老药新用

小分子癌症,癌症药治疗肺动脉高压:计算助力老药新用

基于 EDDY 的预测,团队将 BRD2889 与 ISCU 联系起来,得以将 BRD2889 确立为一种有效的再利用疗法,可减少内皮代谢功能障碍。

综上所述,该团队利用具有实验验证的计算方法来确定 PH 与现有癌症小分子药物之间的系统级分子关系,从而预测和证明其治疗潜力;这些结果不仅提供了对 PH 中内皮病理生物学的关键见解,而且还确立了利用基于癌症的转录组学来识别治疗小分子在该疾病中的隐藏活动的有效性。因此,这项工作为在其他罕见和新兴疾病中计算重新定位癌症药物的平台建立了有效性,这些平台尚未成为可能。

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