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对抗癌症从基因突变入手,研究发现新检查点

小丫快跑 2022-05-13 13:50:02 热度:6790°C

原标题:基因突变癌症 对抗癌症从基因突变入手,研究发现新检查点

文/陈根

癌症与基因突变或表达改变密切相关。尽管人体中不同类型的细胞做着不同的工作内容,但它们的工作原理基本相似,即都由细胞核调控细胞遗传和代谢。细胞核内部是由数千个基因组成的染色体,其中,基因含有长串DNA(脱氧核糖核酸),这些编码信息则调控着细胞的表现。

通常,基因可以确保细胞以有序和可控的方式生长和繁殖,这也是为了确保身体当中所产生的细胞是健康的,以保证人体健康。

对抗癌症从基因突变入手,研究发现新检查点

基因突变癌症:对抗癌症从基因突变入手,研究发现新检查点

而基因突变,则是癌细胞发展的关键。

在细胞分裂时,突变可能偶然发生,而当细胞产生突变时,这表示人的身体当中的一些健康细胞不再接受身体的指令,并且很有可能已经失控了。突变赋予了突变细胞相对于邻近细胞的某些选择性优势,当其出现在一组基因中时(称为“癌症驱动基因”),其突变形式会影响一系列细胞关键功能的稳态发育。

与此同时,基因表达被严格调控,由RNA聚合酶II(RNAPII)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)协同作用。

对抗癌症从基因突变入手,研究发现新检查点

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RNA聚合酶II (RNAPII)的基因表达在转录周期中受到CDK9的严格调控。尽管关于RNAPII-CDK的研究很多,但对于参与其中的磷酸酶仍知之甚少。

基于此,澳大利亚墨尔本大学、美国Wistar研究所等单位的的研究人员展开了研究。研究团队首先使用CRISPR-Cas9全基因组CDK9抑制下的白血病细胞系进行细胞存活筛选,发现针对INTS6的sgRNA的选择性富集,这意味着,INTS6在调节CDK9抑制反应中可能发挥作用。

为了确定INTS6如何调节对CDK9i的转录和生物学反应,研究团队进行了液相色谱-串联质谱分析(LC-MS / MS),发现INTS6与RNAPII和PP2A之间相互作用,将其招募到转录位点,抵消了CDK9活性,并阻断转录延伸。

对抗癌症从基因突变入手,研究发现新检查点

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进一步的实验中,研究团队成功证实了控制RNA聚合酶II(RNAPII)基因转录的新检查点:蛋白质磷酸酶2A(PP2A),并指出该检查点可作为癌症治疗靶点。其中,研究团队在白血病和实体瘤异种移植模型中评估了CDK9抑制剂与PP2A激动剂联用在体内的肿瘤治疗效果,发现抑制PP2A-Integrator-CDK9信号轴可治疗白血病和实体瘤小鼠。

此次研究,证明了新的联合疗法在动物肿瘤模型中具有抗癌作用,也为基因表达如何受到严格调控提供了新的见解。

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