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肠道菌群影响前列腺癌发展的机制

维护 2022-01-15 10:25:01 热度:2727°C

原标题:肠腺癌症 肠道菌群影响前列腺癌发展的机制

撰文丨617

责编丨酶美

在全球范围内,前列腺癌是继肺癌之后导致男性死亡的第二大病因,常由雄激素的过量分泌引起。因此,针对该疾病,在临床上最常规的疗法是通过雄激素剥夺疗法(ADT),来降低雄激素水平。然而,尽管绝大多数患者最初对雄激素剥夺疗法有反应,但大多数病例最终会从激素敏感性前列腺癌(HSPC)发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。

此前的研究已经表明,肠道菌群与癌症的发生发展紧密相关。然而,目前尚不清楚肠道菌群在前列腺癌发生、发展中的具体作用。那么,在HSPC发展为CRPC的过程中,肠道菌群扮演着怎样的角色呢?肠道菌群是否有可能通过合成雄激素,来影响前列腺癌的进展呢?

近日,南瑞士肿瘤研究所(IOSI)的Andrea Alimonti团队在Science杂志上发表的题为Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis的文章回答了上述问题。该文章通过多种小鼠模型和临床样本,首次揭示了肠道微生物可以参与雄激素的合成,并可通过该方式影响前列腺癌的发展。

肠道菌群影响前列腺癌发展的机制

肠腺癌症:肠道菌群影响前列腺癌发展的机制

首先,作者利用了2种前列腺癌小鼠模型(TRAMP-C1异体移植瘤模型和Ptenpc–/-前列腺敲除条件小鼠)初步探究了肠道菌群与CRPC进展间的关系。作者对小鼠进行了去势处理(即手术阉割),去势后,小鼠会先进入去势敏感阶段(CS),此时肿瘤的体积迅速减小,随后进入去势抵抗阶段(CR),此时肿瘤的体积逐渐变大。

然而,有意思的是,当使用多种广谱抗生素去除小鼠肠道菌群后,CR阶段肿瘤的生长速度会显著变缓,说明肠道菌群会影响前列腺癌的进展。并且,该结果在LNCaP异体移植瘤小鼠模型和患者来源的LuCaP35异体移植瘤小鼠模型中也得到了验证。

进一步通过16S rDNA测序分析发现,在CR阶段的去势小鼠中,Ruminococcus gnavus和Bacteroides acidifaciens的相对丰度显著增加。通过粪菌移植(FMT)的方法,进一步发现来自小鼠CR阶段的菌群和R.gnavus都会维持肿瘤的生长,而来自野生型小鼠的菌群则会抑制CRPC的发展。

但是,对去势后小鼠全身和肿瘤浸润免疫细胞的分析发现,肠道菌群的改变并没有对小鼠的全身和局部免疫反应产生显著影响。那么,肠道菌群是如何影响肿瘤的发展呢?考虑到肠道菌群会影响宿主的代谢,因此作者猜测肠道菌群可能是通过影响宿主的代谢,调控肿瘤的进展,基于此,作者对小鼠的血清代谢组进行了分析。结果发现,在经过抗生素处理的去势小鼠中,雄激素——脱氢表雄酮(DHEA)和睾酮的浓度显著下降。

于是,作者猜测在CR阶段富集的2种微生物——R.gnavus和B. acidifaciens可能具有合成雄激素的能力。

肠道菌群影响前列腺癌发展的机制

肠腺癌症——肠道菌群影响前列腺癌发展的机制

为了验证这一猜想,作者将这2种微生物与一系列雄激素合成通路的中间产物在体外共培养,结果发现,这2种细菌可以代谢孕烯醇酮和羟孕烯酮,并将其转化为包括DHEA和睾酮在内的下游代谢物。

接着,作者进一步在体内进行了验证。通过向经过/未经过抗生素处理的去势小鼠注射用氘标记的孕烯醇酮,结果发现,经过抗生素处理的小鼠中,带氘标记的DHEA和睾酮的循环浓度显著低于未经过抗生素处理的小鼠。上述体内外结果表明,在小鼠CR阶段富集的微生物可以参与雄激素的代谢,并通过该方式维持前列腺肿瘤的生长。

最后,作者在HSPC(n=19)和CRPC(n=55)患者中进行了验证。通过对直肠拭子进行宏基因组检测,发现有许多来自于Ruminococcus和Bacteroides属的微生物富集于CRPC患者,而且甾体激素生物合成途径相关基因也显著富集于CRPC患者。

进一步的分析表明,Ruminococcus sp. DSM_100440, Ruminococcus sp. OM05_10BH, Streptococcus vestibularis和 Clostridiales bacterium VE202_14与较差的临床结局有关,而Prevotella spp. BCRC_81118, Marseille_P4119 和885与较好的临床结局有关。其中,体外试验表明,Ruminococcus sp. DSM_100440可以将孕烯醇酮和羟孕烯酮代谢为DHEA和睾酮等雄激素。

然后,作者使用了两种患者衍生类器官——CP50(对雄激素剥夺敏感)和CP50C(雄激素剥夺不敏感),检测了Ruminococcus sp. DSM_100440对宿主的影响。结果发现,该菌仅会在CP50中促进雄激素受体靶基因的表达。

肠道菌群影响前列腺癌发展的机制

肠腺癌症,肠道菌群影响前列腺癌发展的机制

而且,阿比特龙(abiraterone)——CYP17A1的选择性抑制剂可以抑制微生物将孕烯醇酮转化为DHEA和睾酮。此外,在小鼠模型中,Ruminococcus sp. DSM_100440也可以维持肿瘤的生长,进一步证实了Ruminococcus sp. DSM_100440在肿瘤发展过程中起到一定的作用。

综上,该研究发现,肠菌可以通过合成雄激素,来促进前列腺癌的发展。不过,该研究并未揭示肠道菌群感应雄激素水平变化的机制,以及相关肠菌合成雄激素的具体机制。上述问题值得我们进一步的研究,以为前列腺癌患者提供更多的治疗方法。

值得一提的是,同期,Science杂志还发表了John A. McCulloch和Giorgio Trinchieri教授对该研究的评论文章Gut bacteria enable prostate cancer growth。

原文链接:

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf8403

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